这一起源于细菌的信号通路cGAS-STING途径是很多多细胞动物对致病因子（也称病原体)做出反应时使用的在进化上保守的防御途径1,2美国麻州波士顿哈佛医学院微生物系的BenjaminR.Morehouse等人发现在哺乳动物抗。
cGAS-STING途径是很多多细胞动物对致病因子（也称病原体)做出反应时使用的在进化上保守的防御途径1,2。美国麻州波士顿哈佛医学院微生物系的Benjamin R. Morehouse等人发现在哺乳动物抗病毒免疫反应中起关键作用的cGAS-STING信号通路起源于保护细菌免受病毒感染的免疫防御系统。2020年9月28日在线发表于Nature的评论性文章：Bacteriasting viral invaders对其进行了评论和总结。
cGAS-STING途径在进化上更古老3-5。
Morehouse等人6证明，细菌中存在一种功能性的cGAS-STING途径，它可以有效抑制细菌生长，这可能是一种细菌防御病毒(噬菌体)的方法。同时作者还提供了证据，表明STING蛋白起源于细菌，然后才被多细胞动物——我们的后生动物祖先获得。
当人类细胞感觉到致病性DNA的存在时，会导致cGAS-STING途径产生炎症免疫反应。cGAS在与细胞质中的脱氧核糖核酸结合时被激活，这种脱氧核糖核酸的异常定位可能发生在病毒感染期间7。激活的cGAS利用核苷酸三磷酸鸟苷(GTP)和三磷酸腺苷(ATP)作为起始原料，产生一种叫做环2’,3’-cGAMP的二核苷酸(CDN)分子，它会与位于内质网膜上的STING结合。然后，STING激活一个信号级联反应，最终驱动一组抗病毒基因的表达（见图1a）。
类似于人类细胞，在细菌中发现了CBASS系统，这是一种基于CDN的抗噬菌体信号系统4。这些高度多样化的系统由类似cGAS的酶和称为效应器的下游蛋白质组成，它们在细菌被噬菌体感染时将细菌杀死或抑制其生长，从而阻止噬菌体扩散（见图1b）。同时，文中还指出CBASS系统中的效应蛋白有很多类型10，其中一些含有类似STING的氨基酸残基序列，这也增加了细菌中具有完整的cGAS–STING途径的可能性。
图1 细菌和人类的细胞防御途径
STING蛋白起源于细菌
Morehous和他的同事利用X射线晶体学表明，细菌和哺乳动物STING的整体结构相似。然而，它们之间存在的一些关键差异表明其CDN结合特异性可能不同于哺乳动物。作者利用这些结构构建了一个代表细菌和动物的STING蛋白之间进化关系的系统进化树。这使他们得出了一个重要的发现，即STING可能是在被早期后生动物获得之前在细菌中进化而来的。
细菌中cGAS样蛋白相关的CDN—3′,3′c-di-GMP
细菌中的cGAS样蛋白可以产生多种类型的CDN以及环状寡核苷酸分子5。Morehouse等人以cGAS样蛋白CdnE为例进行了研究。他们发现CdnE在体外产生了分子3′,3′c-di-GMP(也称为c-di-GMP)，而3’,3’c-di-GMP在细胞生长过程中具有许多重要的作用，例如调节聚合物纤维素合成11、调节生物膜的形成12。如果3′,3′c-di-GMP也能激活CBASS系统导致细胞死亡，那么为了这种其他目的而持续生产3′,3′c-di-GMP对于细菌生长来说将是灾难性的。作者分析了含有cGAS-STING途径的细菌基因组，发现细菌STING几乎只发生在缺乏涉及3′,3′c-di-GMP信号通路的细菌中，从而避免了这种潜在的冲突。
细菌中STING蛋白以STING-TIR融合蛋白形式存在
Morehouse等人报道，细菌STING最常见的形式是具有与TIR结构域相连的STING结构域STING-TIR融合蛋白。作者表明，3′,3′c-di-GMP促使细菌STING-TIR融合蛋白组装成能快速降解NAD 的长丝，从而阻止了E.coli的细胞生长。而CDN结合位点的突变可以阻断该系统在E.coli中的毒性，这表明3’,3’c-di-GMP控制由TIR结构域介导的细丝形成和NAD 破坏。
另外，文中也指出STING–TIR融合蛋白不限于细菌。利用生物信息学方法，Morehouse等人在一些无脊椎动物中鉴定了这种蛋白质。对一种来自C.gigas的STING-TIR融合蛋白的结构分析表明，它与2’,3’-cGAMP（最能结合和激活哺乳动物STING的CDN）紧密结合。值得注意的是，在2′,3′-环磷酸腺苷中，GMP和AMP之间的磷酸二酯键具有不对称的连接模式。这种排列在许多多细胞动物中发现，但在细菌中没有发现，这表明STING的优势配体在被我们的动物祖先获得后发生了变化。这一变化的原因尚不清楚。
细菌cGAS-STING途径如何被噬菌体感染激活
Morehouse等人表明，像许多细菌类cGAS蛋白5,13一样，纯化的CdnE蛋白在体外具有组成型活性。因此，有可能活性蛋白通常被抑制，并且仅在噬菌体感染时才从抑制中释放。这类系统的一个例子是Vibriocholerae中的cGAS样酶DncV，它被代谢物(叶酸样分子)抑制，这些代谢物可能在细菌被噬菌体感染的过程中耗尽，由此解除抑制14。需要更多的研究来确定这是否是CdnE和其他cGAS样蛋白的调节方式，或者是否存在其他调节机制。
最后作者还强调，随着我们对细菌中多样而复杂的防御系统了解的越来越多，我们可能会倾向于将这些免疫系统视为脊椎动物免疫系统的镜像。
参考文献
1. Margolis, S. R., Wilson, S. C. & Vance, R. E. TrendsImmunol. 38, 733–743 (2017).
2. Ablasser, A. & Chen, Z. J. Science 363, eaat8657 (2019).
3. Burroughs, A. M., Zhang, D., Schäffer, D. E., Iyer, L. M. &Aravind, L. Nucleic Acids Res. 43, 10633–10654 (2015).
4. Cohen, D. et al. Nature 574, 691–695 (2019).
5. Whiteley, A. T. et al. Nature 567, 194–199 (2019).
6. Morehouse, B. R. et al. Nature 586, 429–433 (2020).
7. Sun, L., Wu, J., Du, F., Chen, X. & Chen, Z. J. Science 339,786–791 (2013).
8. Ishikawa, H. & Barber, G. N. Nature 455, 674–678 (2008).
9. Wu, J. et al. Science 339, 826–830 (2013).
10. Millman, A., Melamed, S., Amitai, G. & Sorek, R. NatureMicrobiol. https://doi.org/10.1038/s41564-020-0777-y (2020).
11. Ross, P. et al. Nature 325, 279–281 (1987).
12. Römling. U., Galperin, M. Y. & Gomelsky, M. Microbiol. Mol.Biol. Rev. 77, 1–52 (2013).
13. Davies, B. W., Bogard, R. W., Young, T. S. & Mekalanos,J. J. Cell 149, 358–370 (2012).
14. Zhu, D. et al. Mol. Cell 55, 931–937 (2014).
全文链接
https://www.nature.com/articles/d41586-020-02712-8
