肝内胆管细胞癌发病率逐年上升，不同地区间ICC发病率存在差异，东亚及南非ICC高发，主要危险因素包括肝炎病毒、肝吸虫感染，肝内胆管结石等[2]。肝吸虫感染是ICC的危险因素之一，胆道寄生虫导致慢性炎症反应和胆管上皮细胞增生，导致患者ICC风险增加。有病例分析显示，石棉也是导致ICC发病率上升的因素。胆管上皮细胞最早认为ICC起源于胆管上皮细胞，但近年来的研究揭示其可能起源多样。
主编按语·殷保兵教授
肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC）是指解剖上起源自二级胆管近端胆管的胆管癌[1]，约占胆管癌的10%[2]。肝内胆管细胞癌发病率逐年上升，不同地区间ICC发病率存在差异，东亚及南非ICC高发，主要危险因素包括肝炎病毒、肝吸虫感染，肝内胆管结石等[2]。
目前认为ICC细胞起源尚未确定，是一种高度异质性的恶性肿瘤，预后差[3]，30%左右确诊患者有机会根治性切除[2,4]，术后复发率50%～60%[5],5年生存率8%~30%[5,6]。二代测序的应用揭揭示了部分ICC突变的分子标记物，但ICC患者的分子特征仍未完全明晰，对ICC分子特征的了解有利于临床开发针对性的治疗方案，改善预后。
本期执行主编
殷保兵 教授
复旦大学附属华山医院普外科教授、硕士生导师、大外科支部书记
复旦大学胆道疾病研究所常务副所长
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会青委主任委员
CSCO胆道学组常委
中国医师协会胆道学组青年委员
上海医学会胆道学组委员
担任中华肝脏外科手术学电子杂志等特约编辑
第二期
殷保兵教授力荐：《肝内胆管细胞癌流行病学、细胞起源和分子分型的进展》
本文作者：复旦大学附属华山医院 姜启哲 殷保兵
姜启哲
复旦大学上海医学院临床医学本科
复旦大学附属华山医院普外科硕士
正文如下
1 胆管癌的流行病学和危险因素
亚洲和南非有80%的肝内胆管癌病例，其中有55%出现在中国大陆。泰国ICC的发病率也很高，且性别差异明显（男性33.4/100000、女性12.3/100000），ICC患病率与泰国肝吸虫感染明显相关[7]。而在西方国家，ICC发病率较低，仅5/100000[7]。过去20年间，欧洲、北美、亚洲等地ICC发病率一直在升高，尽管这可能与胆管癌分类改变及诊断水平提高有关，但发病率增加和早期ICC比例的增加无关，说明ICC发病率的确在升高[8]。
肝吸虫感染是ICC的危险因素之一，胆道寄生虫导致慢性炎症反应和胆管上皮细胞增生，导致患者ICC风险增加。肝内胆管结石在远东地区相当普遍，由结石引起的胆汁淤积导致患者胆道发生细菌感染和慢性炎症，是ICC的主要独立危险因素，约7%的肝内胆管结石患者最终发展成ICC[7]，在台湾，约有50%~70%的胆管癌患者伴有肝内胆管结石[8]。
在西方国家，原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种常见的ICC危险因素，PSC患者胆管癌的年发病率约0.6%~1.5%，相较于没有PSC的患者，患有PSC的患者ICC发病年龄小（介于30~50岁之间）[8]。HBV和HCV均被证明是ICC的潜在危险因素，HCV感染患者ICC风险显著增加；在我国，HBV感染是ICC发生的重要危险因素 [8]。
肝内胆管癌的危险因素还包括肝硬化、代谢异常、不良生活习惯（如吸烟，喝酒）等。有病例分析显示，石棉也是导致ICC发病率上升的因素。此外，接触有机溶剂是一种潜在的职业暴露风险因素[7]。
2 胆管癌的分类
ICC根据大体形态主要分为：肿块型（mass-forming，MF），这是最常见的类型；管周浸润型（periductal infiltrative，PI）;管内生长型（intraductal growth，IG）;混合型[9]。根据其胆管形态可分为：小胆管型（small duct, SD）；大胆管型（large duct, LD）[10]。利用综合基因组分析，研究人员发现了ICC的两种主要生物类型：（1）炎症型；（2）增殖型。炎症型的特点是STAT3的激活及CK的过表达；增值型的特点是RAS、MAPK、c-MET的过表达和KRAS、BRAF突变[11]。
3 肝内胆管细胞癌的细胞起源
肿瘤的“起源细胞”是指第一个获得肿瘤突变的正常细胞[12]。ICC可起源自多种肝脏细胞如：（1）肝内胆管上皮细胞；（2）胆管周围腺体；（3）肝祖细胞；（4）肝细胞等[9]。
胆管上皮细胞
最早认为ICC起源于胆管上皮细胞，但近年来的研究揭示其可能起源多样。胆管上皮细胞特异性Kras激活和PTEN缺乏的小鼠模型可以诱发ICC[13]。用eYFP标记胆管上皮细胞，硫代乙酰胺诱导ICC形成，ICC肿瘤结节中可观察到eYFP阳性，并有胆管标记物CK19的表达，证实ICC起源于胆管上皮细胞[14]。
肝细胞
肝细胞亦可转变成ICC，HBV对肝细胞具有较强的倾向性，HBV感染患者ICC的发病率增加[15]，且在HBV相关ICC中可检测到HBV基因组的整合，HBV（ ）ICC的突变谱与HCC相似。更重要的是部分ICC中存在肝细胞特有的P-62透明质体，暗示其起源自肝细胞[16]。
通过AKT诱导的ICC是由肝细胞衍生并依赖于Notch信号通路[17]，Notch胞内结构域和AKT过表达，可将肝细胞转化为ICC。利用白蛋白启动子诱导肝脏中促癌基因表达, HCC和ICC经常出现在同一模型甚至同一小鼠中，大量研究证实这是肝细胞分化ICC的结果[18]。在高度肝细胞特异性甲状腺素结合蛋白启动子驱动的小鼠模型中仅形成ICC，表明ICC可以从肝细胞发育而来[19]。
肝祖细胞
混合型ICC和CK19（ ）HCC起源自肝祖细胞，其表型取决于祖细胞向胆管细胞还是肝细胞分化[9]。CD34和CD117是肝祖细胞的分子标志物，对1例同时存在原发性HCC和ICC的患者肿瘤进行免疫组化检查，两个肿瘤CD34和CD117均阳性，提示这两个原发肿瘤可能均起源于肝祖细胞[20]。SD型ICC起源于赫林管区的肝祖细胞[17]，提示肝祖细胞可能是ICC的潜在起源。
胆道周围腺体
胆管周围腺体（Peribiliary Glands，PBG）中存在内胚层样细胞和胆胰祖细胞样细胞，可能是胆管上皮更新的细胞库之一，胆管上皮细胞是ICC的细胞起源之一，PBG亦可能发展为ICC[21]。
其他细胞
在一项研究中，发现同时具有肝细胞和胆管细胞标记的双表型细胞，暂时称之为“混合肝细胞”，是一种胆管周围发现的Hnf4a /Sox9 /CK19-的细胞，它可以衍生为胆管细胞，因此，该类细胞可能是ICC的起源之一，但这有待进一步研究验证[18]。
4 胆管细胞癌的分子分型
ICC是一种致命的原发性胆道恶性肿瘤，其常见的突变有IDH1/2、BAP1、KRAS/BRAF、TP53/SMAD4和ARID1A突变、NOTCH通路过度激活，转化生长因子β过表达等，与西方国家相比，中国胆管癌患者IDH1和BAP1突变率低；TP53、KRAS、SMAD4突变率更高。
不同的分子分型会造成ICC患者不同的预后，也为靶向治疗提供了方向：如Kras突变可以使肿瘤细胞在低血糖和缺氧等条件下表现出较强的葡萄糖摄取和糖酵解的能力，葡萄糖转运体-1（Glucose transporter-1, GLUT-1）高表达提示ICC的高度恶性潜能。Kras突变组患者的GLUT-1表达得分、代谢肿瘤体积和病变总糖酵解均高于野生型Kras组，总生存率较野生型Kras患者低[22]。临床上使用BRAF和MEK双重抑制剂治疗BRAF突变ICC患者，表现出较好的临床反应[23]。TP53是我国胆管癌中最常见的基因突变，临床上TP53失活在预后不良（36月内死亡）的ICC患者中尤其常见，并且仅在预后不良的ICC患者中出现[24]；相比于前两者，IDH突变患者预后较好，与野生型IDH患者相比，IDH1/2突变患者的复发率低，总生存期长[25]；Smad4的缺失或下调往往与肿瘤转移，肿瘤低分化等预后不良因素正相关[26]；BAP1是一种肿瘤抑制因子，临床上BAP1低表达和较大的肿瘤大小，淋巴结转移及更高的TNM分期相关[27]，PARP抑制剂可作为BAP1缺失ICC患者的备选治疗方案[28]。
5 小结及展望
ICC发病率全球范围近几十年来呈上升趋势，对人类健康存在巨大威胁。由于其早期临床特征特异性差，确诊时大多数患者已是中晚期，同时由于其高度异质性，治疗困难，患者预后较差。明确其细胞起源及其分子分型有助于提高诊治水平，并指导制定个体化精准治疗方案，改善患者预后。
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