原发性胆汁性胆管炎导语：原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis,PBC)的特征为T淋巴细胞介导的免疫反应攻击小叶内小胆管胆管上皮细胞受到持续性攻击，被逐渐破坏，最终消失免疫介导的胆管损伤。
导语：原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)的特征为T淋巴细胞介导的免疫反应攻击小叶内小胆管。胆管上皮细胞受到持续性攻击，被逐渐破坏，最终消失。免疫介导的胆管损伤一旦形成，疾病会由于慢性胆汁淤积及继发性炎症与瘢痕形成而进展。
一、一些研究调查发现病原体感染与AMA，会导致原发性胆汁性胆管炎的出现
1、肺炎衣原体
一项初步研究报道，与患有其他原因所致肝脏疾病的对照组相比，PBC患者的肝脏中更常检测到肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)抗原，提示该微生物可能起到一定的病因学作用。然而，在随后使用更详细免疫组化分析的报告中，这些研究结果受到了争议。此外，一项初步的开放性研究未观察到四环素治疗有益。
2、大肠埃希菌
与线粒体中的人丙酮酸脱氢酶复合体发生反应的抗体可与大肠埃希菌(E. coli)的丙酮酸脱氢酶复合体发生交叉反应，提示大肠埃希菌感染(尤其是泌尿道感染)可能也与PBC的发病机制有关。该学说的一个问题在于：抗大肠埃希菌抗体的滴度通常低于抗人丙酮酸脱氢酶复合体的抗体滴度，且大肠埃希菌抗体更常见于疾病晚期患者，而不是见于疾病早期患者(这样更支持大肠埃希菌起到刺激因素的作用)。
3、抗线粒体抗体
使用最敏感的检测技术时，在95%的PBC患者中发现了AMA，AMA对于PBC的特异性为98%。然而，以下观察结果说明了AMA在PBC发病机制中的作用尚不清楚：AMA滴度在不同PBC患者间变化很大(超过20倍)，但在同一患者体内往往一直保持稳定；抗体滴度与疾病的严重程度及进展速度无关。AMA阳性的PBC患者的临床表现和病程与AMA阴性的PBC患者并无明显差异。
4、T细胞线粒体应答
虽然AMA在PBC发病机制中的作用尚不明确，但越来越多的数据提示T淋巴细胞起到直接作用。PBC患者汇管区的CD4 及CD8 细胞密度较高，常常环绕并浸润坏死胆管。PBC患者的自身反应性T淋巴细胞专门针对PDC-E2。在PBC患者中，从肝脏及肝门淋巴结分离到PDC-E2特异性T细胞前体的频率是外周血单个核细胞的100-150倍。PDC-E2正常情况下存在于所有细胞的线粒体内膜，只在PBC患者中才异常表达于胆管上皮细胞管腔面。
二、原发性胆汁性胆管炎会影响肝脏健康，引起肝硬化，甚至会导致代谢性骨病
1、肝硬化
已进展为肝硬化的PBC患者具有类似于其他形式肝硬化的临床表现，包括非特异性症状(如，厌食、体重减轻、肌无力、乏力)或肝脏失代偿的体征和症状(黄疸、瘙痒、上消化道出血体征、腹水所致腹部膨隆、肝性脑病所致意识模糊)。PBC患者的食管静脉曲张可能发生在肝硬化其他体征出现之前，这可能是因为窦前型炎症以及随后肉芽肿引起的纤维化。门静脉高压的其他并发症(如，腹水、肝性脑病)通常见于终末期肝硬化。
2、肝细胞癌
有肝硬化的PBC患者发生肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的风险增加。一项纳入17项研究的meta分析发现，与一般人群相比，PBC患者的HCC风险较高(RR 19，95%CI 11-27)。在一项纳入4500多例PBC患者的大型队列研究中，HCC的发病率为0.34/100患者年。一项多变量分析只纳入了采用UDCA治疗至少12个月的患者，发现HCC的危险因素是无生化应答(校正HR 3.44，95%CI 1.65-7.14)及血小板减少(校正HR 1.42，95%CI 1.10-1.74)。
3、代谢性骨病
PBC患者具有发生代谢性骨病的风险，包括骨质减少和骨质疏松，这两种骨病是PBC患者的特征性骨病，可能反映了残留毒素对成骨细胞的抑制作用。极少数情况下，患者发生骨软化症，其特征为骨矿化减少、骨痛和骨折。PBC患者的代谢性骨病将在别处详细讨论。
三、临床常用的治疗原发性胆汁性胆管炎的药物有哪些呢？UDCA是首选药物
1、熊去氧胆酸
UDCA在PBC患者治疗中的应用及其作用机制将在别处详细讨论。简要总结如下：UDCA[13-15mg/(kg·d)]可延缓发展至终末期肝病的进程，提高生存率，且药物耐受良好。因此，目前提倡UDCA为PBC的一线治疗。治疗第1年期间患者对UDCA的生物化学反应水平是长期预后的一项简单有效的指标。约35%患者对UDCA反应欠佳。这类患者需辅助治疗。UDCA与秋水仙碱、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等其他药物的联合应用也已有评估。以上联合用药方案均未被一致证实有效。
2、奥贝胆酸
如果代偿期肝病(Child-Pugh A级)患者采用UDCA疗效欠佳(UDCA治疗1年后碱性磷酸酶水平>正常上限的1.67倍)，可联用OCA与UDCA。不能耐受UDCA的代偿期肝病患者也可单用OCA。不过，由于失代偿期肝病(Child-Pugh B级或C级)患者应用OCA的获益不明确，我们不对此类患者采用OCA。2018年美国肝病研究协会的实践指南声明中添加了关于OCA的使用信息。
OCA是人体初级胆汁酸鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)的衍生物。OCA是法尼酯X受体的配体，该受体在胆汁酸稳态中发挥作用。与CDCA相比，OCA是更有效的受体激动剂(其最大效力大约为CDCA的100倍)。OCA似可有效降低碱性磷酸酶、γ谷氨酰转肽酶和氨基转移酶的水平，现尚未证明其可改善生存情况或疾病相关症状。其主要副作用是瘙痒。
3、布地奈德
布地奈德是一种在小肠吸收的糖皮质激素。健康个体口服时，90%的药物在肝脏首过代谢时即被代谢。布地奈德的糖皮质激素受体结合活性为泼尼松龙的15-20倍，因此对于肝脏炎症及胆碱分泌可能有更强的作用。对于炎症性肠病及自身免疫性肝炎患者，口服布地奈德与传统糖皮质激素相比，全身性副作用更少。两项随机试验显示，与单用UDCA相比，布地奈德(6-9mg/d)联用UDCA可更有效地改善Ⅰ期-Ⅲ期PBC患者的肝脏生化指标和组织学指标。
结语：大部分PBC为进行性疾病。病情最终不可逆转，因而难以治疗。熊去氧胆酸(UDCA)是唯一被广泛接受的治疗。UDCA是美国肝病研究协会及欧洲肝脏研究协会指南均推荐的唯一一种旨在改变疾病自然病程的治疗。推荐所有PBC患者终身使用UDCA治疗，13-15mg/(kg·d)，随餐及睡前分次给药(Grade 1A)。如果UDCA疗效不佳，可选择奥贝胆酸(OCA)联合UDCA治疗代偿期肝病患者，或采用贝特类药物联合UDCA治疗。
