在获得性甲型血友病的一些研究中，遗传和环境因素的共同作用以及老年人免疫功能下降，可能导致免疫耐受破坏和产生抗FVIII的自身抗体。3临床表现获得性甲型血友病通常是急性发作，大多数患者因为严重或危及生命的出血需要紧急输血和止血，死亡率高，是一种严重的出血性疾病。获得性甲型血友病患者的管理包括立即控制急性出血和免疫抑制治疗以去除FVIII自身抗体。所有获得性甲型血友病患者在确诊后均应接受免疫抑制治疗。
作者：蓝鲸晓虎
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自身免疫过程可诱导产生凝血因子的功能性抑制物，这些抑制物是自身抗体。而先天性凝血因子缺乏，如甲型血友病患者中产生的抑制物是同种抗体，其靶标是外源性凝血因子。凝血因子的自身抗体是多克隆形式的，以IgG1和IgG4为主，但IgA和IgM也有报道[1]。
上述两种抑制物可与单个凝血因子的功能表位结合，中和活性或促进靶向凝血因子从血液中清除，延长凝血时间，可导致出血性疾病[2]。相反，狼疮抗凝物是一种抗磷脂抗体，针对磷脂和凝血因子复合物，而非单个凝血因子。虽然狼疮抗凝物也会导致凝血时间延长，但其通常具有促血栓活性，与血栓形成或妊娠并发症相关。
本文总结了凝血级联反应中抗凝血因子的获得性抑制物（自身抗体）的分类和诊治方法，旨在为临床医生在临床工作中识别和治疗获得性凝血因子缺乏时提供参考。
1 流行病学
针对所有凝血因子的自身抗体均有报道，但最常见的是针对凝血因子VIII（FVIII）的自身抗体，也称为“获得性甲型血友病”[3]。与先天性甲型血友病是一种X连锁隐性遗传病不同，获得性甲型血友病在男性和女性中均有发生。
获得性甲型血友病的发病率约为1.5/100万/年，并随年龄增长而上升，据估计，16岁以下儿童为0.045/100万/年，85岁以上老年人为14.7/100万/年。诊断获得性甲型血友病的中位年龄为70岁，但由于妊娠相关病例，年龄在20-40岁之间的年轻女性也出现一个发病小高峰。其他凝血因子（如FV、XI、XII、XIII和维生素K依赖性蛋白）的自身抗体罕见。
2 分类与发病机制
表1列出了与临床出血倾向相关的凝血级联反应中的凝血因子缺乏，以及报告的凝血因子的自身免疫性抗体。约50%的获得性甲型血友病患者有相关基础疾病，包括自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠、药物诱导和皮肤病[4]。报告的具有其他凝血因子自身抗体的患者的基础疾病与获得性甲型血友病患者相似（表1）。
表1. 与出血倾向相关的凝血级联反应中抗凝血因子自身抗体的分类和特征[4]
此外，先前已观察到在手术环境中暴露于牛凝血酶后产生了凝血因子V(FV)的获得性抑制物。牛凝血酶制剂常含有“污染”的牛蛋白（如FV），牛FV可能作为抗牛FV抑制物的强效免疫刺激物，进而与人FV发生交叉反应[5]。文献中已经描述了术中或术后局部暴露于牛凝血酶后产生凝血因子的获得性抑制物，尤其是FV和凝血酶抑制物，导致凝血功能障碍。
产生这些凝血因子自身抗体的发病机制仍不清楚。在获得性甲型血友病的一些研究中，遗传和环境因素的共同作用以及老年人免疫功能下降，可能导致免疫耐受破坏和产生抗FVIII的自身抗体。不同CD4 亚群（如Th1、Th2和Th3）的复杂相互作用可以控制B细胞产生抗体，可能是产生FVIII自身抗体的原因。
3 临床表现
获得性甲型血友病通常是急性发作，大多数患者因为严重或危及生命的出血需要紧急输血和止血，死亡率高，是一种严重的出血性疾病。出血发作通常是自发性的，常见出血部位是皮下或肌肉，不同于先天性甲型血友病的关节出血。少数获得性甲型血友病患者（约6%）不发生出血，仅偶然发现活化部分凝血活酶时间（APTT）延长[6]。FVIII以外的凝血因子自身抗体很少见，患者的临床表现差异很大。
4
诊断
对于近期出现非预期出血症状的患者，应进行血小板计数、凝血酶原时间(PT)和APTT检测筛查。对于血小板计数正常，但PT或APTT延长，或两者兼有且无个人和家族出血史的患者，排除狼疮抗凝物和肝素治疗后，应考虑存在凝血因子的自身抗体。
将患者血浆与正常血浆的1:1混合进行混合试验。当凝血因子缺乏或仅存在弱抑制物时，将纠正先前APTT延长的结果。相反，若混合实验APTT仍延长，则表明存在抑制物。抑制物与FVIII的相互作用具有时间和温度依赖性，因此，应比较孵育后即刻和2h后（或更长）的混合试验结果，以增加检出低滴度抑制物的灵敏度。孵育1-2小时后混合试验中APTT延长是FVIII自身抗体的典型特征。FVIII以外的凝血因子抑制物通常不具有这种时间依赖性，混合后即刻可有效鉴别抑制物。
如果混合试验结果延长，应进行凝血酶时间(TT)试验以排除错误的标本类型，如乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血浆和血清。如果TT延长，则在患者/正常血浆混合物中进行TT，并进行肝素中和试验，以排除或确认是否存在肝素或其他抗凝物质[8]。
发现凝血时间延长并进行混合试验后，应根据临床病史和检测结果考虑可能的抑制物类型，应通过Bethesda或Nijmegen方法定量检测凝血因子抑制物的滴度[10]。然而，FVIII的自身抗体可能表现出复杂和非线性的2型动力学，Bethesda方法可能无法估计抗体的真实效价。根据最近发表的文献汇总的诊断实验室检测过程以识别凝血级联反应中凝血因子的抑制剂，见图1。
*纠正：超过正常混合血浆≤5s（或延长≤15%）或在实验室正常参考范围内；
*不纠正：超过正常混合血浆>5s（或延长>15%）或高于实验室正常参考范围
图1. 根据凝血指标异常识别凝血因子抑制物的实验室检测流程[4,8]
5 治疗选择
与先天性血友病相比，具有凝血因子自身抗体的患者少见。该疾病的临床出血症状变化很大，从轻度或无出血倾向至危及生命的出血，出血表现与实验室检查结果不一致。
获得性甲型血友病患者的管理包括立即控制急性出血和免疫抑制治疗以去除FVIII自身抗体。对于有活动性重度出血症状的患者，无论抑制物滴度和残余FVIII活性如何，均应开始止血治疗。
旁路制剂（活化凝血酶原复合物浓缩物[APCC]和重组活化FVII[rFVII]）是最常用和推荐的一线治疗。只有在没有旁路治疗的情况下，才建议使用旨在提高循环FVIII水平的替代治疗，如重组或血浆来源的人FVIII浓缩物或去氨加压素[11]。在高滴度自身抗体和严重出血的患者中，体外血浆置换或免疫吸附可迅速降低抑制物的滴度，然后立即启动人FVIII浓缩物替代治疗[11]。
所有获得性甲型血友病患者在确诊后均应接受免疫抑制治疗。推荐的一线治疗方案为单用激素或联合环磷酰胺治疗，可使70%-80%的患者达到完全缓解。如果一线治疗方案失败或存在禁忌，则建议将抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗作为二线治疗[11]。中性粒细胞减少相关感染和败血症是免疫抑制治疗的重要副作用，尤其是在合并基础疾病的老年患者中。因此，免疫抑制治疗应平衡风险和获益，还应根据个体患者状态进行调整[11]。高剂量静脉注射免疫球蛋白在免疫抑制治疗基础上的额外获益尚未得到证实，因此不推荐使用[12]。
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